Chorobę wywołuje wirus choroby guzowatej skóry bydła (LSDV), który wspólnie z wirusami ospy owiec (SPPV) i kóz (GTPV) należy do rodzaju Capripoxvirus, rodziny Poxviridae. Badania molekularne szczepów SPPV, GTPV i LSDV z użyciem sekwencjonowania wykazały 96% podobieństwo sekwencji nukleotydowych co powoduje, że wirusy te są nierozróżnialne metodami serologicznymi, chociaż tworzą one odrębne grupy filogenetyczne. Na zakażenie LSDV wrażliwe jest głównie bydło domowe. Bydło wysokowydajnych, europejskich ras mlecznych jest bardziej wrażliwe niż bydło zebu. Zachorowalność zwykle waha się między 5-45%, chociaż notowano przypadki choroby, w których współczynnik ten dochodził nawet do 100%. Śmiertelność zazwyczaj nie przekracza 10%. Częstość występowania choroby jest najwyższa w ciepłej i wilgotnej porze roku, a zmniejsza się w porze suchej, co związane jest z wielkością populacji wektora, którym są głównie owady kłująco-ssące.